MIT создал PottsMPNN для дизайна белков вне природных последовательностей

Исследователи MIT представили машинно-обучающую систему PottsMPNN для вычислительного дизайна белков. Модель должна генерировать последовательности аминокислот для заданной структуры, оценивать их стабильность и предсказывать влияние мутаций, не сводя качество результата к сходству с белками, существующими в природе.

Работа группы из Department of Biology MIT опубликована в PNAS. Руководитель исследования Эми Китинг и первый автор, аспирант Фостер Бирнбаум, предлагают оценивать, насколько сгенерированная последовательность способна свернуться в целевую структуру и насколько точно модель описывает связь между последовательностью и энергией белка.

Почему природная последовательность не всегда лучший ориентир

Функция белка определяется его структурой, а структура связана с последовательностью аминокислот. Во многих конвейерах дизайна сначала задают структуру, затем модель предлагает набор последовательностей, которые потенциально могут принять такую форму.

Однако одна и та же белковая структура в природе может соответствовать разным аминокислотным последовательностям. В то же время отдельная последовательность способна принимать разные структуры из-за гибкости белка или функционального сигнала. Поэтому точное восстановление последовательности, которую когда-то отобрала эволюция, не обязательно говорит о пригодности нового дизайна.

Авторы отмечают, что этот подход особенно важен для полностью новых структур: для них не существует природной последовательности, с которой можно было бы сравнить результат. В таком случае ключевыми становятся вероятность целевого сворачивания, устойчивость и реакция белка на мутации.

Как устроен PottsMPNN

В PottsMPNN добавили несколько компонентов. Во время обучения модель получает «шум» — вариации белковой структуры. Это снижает склонность чрезмерно копировать природные последовательности и расширяет набор структур, для которых можно генерировать варианты последовательностей.

Система также использует попарное распределение для описания взаимодействий между аминокислотами. Она учитывает физические взаимодействия всех 20 возможных вариантов аминокислот для пары позиций в белке. По мнению авторов, именно это помогает точнее моделировать ландшафт «последовательность — энергия», то есть связь состава белка с его стабильностью.

Дополнительно в обучение включили группы эволюционно родственных последовательностей, чтобы показать модели, что различные последовательности могут приводить к одной и той же свернутой структуре. Исследователи признают, что такой прием сохраняет опору на природные данные, но сообщают: по мере снижения зависимости от нативных последовательностей улучшались структурная совместимость и предсказание энергии, в том числе для новых белков.

Что это меняет для прикладных команд

PottsMPNN может стать частью конвейеров, где нужно отбирать вычислительно спроектированные белки до лабораторной проверки. Для биотехнологических команд практический вывод состоит в том, чтобы оценивать кандидатов по целевой структуре, стабильности и последствиям мутаций, а не только по степени сходства с известными природными последовательностями.