PottsMPNN širi prostor za računarski dizajn novih proteina
MIT-ov Odeljak za biologiju predstavio je PottsMPNN, okvir mašinskog učenja za računarski dizajn proteina koji generiše sekvence aminokiselina sposobne da usvoje ciljanu strukturu, bez potrebe da liče na prirodne proteine. Rad, objavljen u časopisu PNAS, predvode Foster Birnbaum i Amy E. Keating, a njegov fokus je preciznije modelovanje odnosa između sekvence i energetske stabilnosti proteina.
Uobičajeni proces dizajna najpre bira strukturu, a zatim model predlaže skup sekvenci koje bi mogle da se saviju u taj oblik. Problem je što priroda ne nudi samo jedno rešenje: različite sekvence mogu imati istu presavijenu strukturu, dok jedna sekvenca, zavisno od fleksibilnosti ili funkcionalnog okidača, može zauzeti više struktura.
Uspeh nije isto što i kopiranje prirodne sekvence
U istraživanju se osporava rasprostranjeno merilo prema kojem je model uspešan kada reprodukuje sekvencu koju je evolucija odabrala. Za dizajn novih proteina važnije je koliko je verovatno da će predložena sekvenca zaista usvojiti željenu strukturu, koliko model razume sekvencijsko-energetski pejzaž i koliko pouzdano predviđa uticaj mutacija na stabilnost.
Takva promena merila posebno je važna za strukture koje su potpuno nove. Za njih ne postoji prirodna sekvenca sa kojom bi rezultat mogao da se poredi, pa sličnost sa poznatim proteinima ne može biti glavni dokaz kvaliteta predloga.
Fizičke interakcije i kontrolisana raznolikost
PottsMPNN u obuku uvodi varijacije, odnosno „šum”, u proteinsku strukturu. Time se smanjuje sklonost modela da previše oponaša prirodne sekvence i povećava raspon struktura za koje može da predlaže sekvence.
Okvir koristi i distribuciju po parovima za prikaz interakcija aminokiselina. Model tako može da uzme u obzir fizičke odnose između svih 20 mogućih aminokiselinskih opcija na dva položaja u proteinu. Autori taj element navode kao važan razlog zbog kojeg PottsMPNN vernije prikazuje sekvencijsko-energetski pejzaž od drugih pristupa.
U obuku su uključeni i skupovi evolutivno srodnih sekvenci kako bi model naučio da različite sekvence mogu voditi do iste presavijene strukture. Iako se time i dalje koristi informacija iz prirodnih proteina, rezultati pokazuju da se sa manjim oslanjanjem na reprodukciju prirodnih sekvenci poboljšavaju strukturna kompatibilnost i predviđanje energije, uključujući predloge za nove proteine.
Šta ovaj pomak znači za razvojne timove
PottsMPNN može da se doda postojećim tokovima dizajna proteina kao sloj za generisanje i vrednovanje kandidata. Njegova dalja prilagodba konkretnim zadacima mogla bi da doprinese preciznijim procenama ishoda pojedinačnih mutacija. Za organizacije koje rade sa računarskim dizajnom proteina, praktičan zaključak je da kandidate treba rangirati prema verovatnoći pravilnog savijanja i stabilnosti, a ne prema tome koliko podsećaju na sekvence koje su već pronađene u prirodi.